Síndrome de Meier-Gorlin por variantes compostas em CDC6: terceira família descrita e novo papel de variante intrônica

Lactente com restrição de crescimento, microtia e patelas não palpáveis teve variante intrônica em CDC6 confirmada por ensaio de splicing e sequenciamento de trio.

Um relato de caso descreve um lactente do sexo masculino nascido com 37 semanas, com restrição de crescimento intrauterino e intolerância fetal ao trabalho de parto, que apresentava baixa estatura proporcional grave (40 cm ao nascer; escore Z -5,22), microcefalia, microtia bilateral, criptorquidia, hipospádia, patelas não palpáveis e traços faciais característicos. O painel genético dirigido identificou uma variante em CDC6, c.920_927del (p.Ser307ThrfsTer9), e o sequenciamento genômico de trio revelou uma segunda variante intrônica rara, c.461-24A>G, em trans. Um ensaio de splicing com minigene demonstrou retenção do íntron 3 associada a essa variante, com frameshift previsto e provável decaimento mediado por nonsense.

Contexto

A síndrome de Meier-Gorlin (MGORS) é uma síndrome rara de nanismo primordial caracterizada pela tríade de restrição de crescimento pré e pós-natal, microtia e aplasia ou hipoplasia de patelas. Variantes patogênicas em genes envolvidos no licenciamento e na iniciação da replicação do DNA estão implicadas na MGORS, incluindo o CDC6, gene incomum nessa associação, para o qual apenas duas famílias afetadas haviam sido relatadas até o momento.

Como foi feito

Trata-se de relato de caso de um lactente do sexo masculino nascido com 37 semanas de gestação, filho de primigesta de 40 anos, por cesariana indicada por restrição de crescimento intrauterino e intolerância fetal ao trabalho de parto. A investigação incluiu avaliação clínica, painel genético dirigido, sequenciamento genômico de trio e ensaio de splicing com minigene para avaliar o efeito da variante intrônica. O texto disponível não informa o período do estudo nem o tempo de seguimento.

O que encontraram

O recém-nascido apresentava baixa estatura proporcional grave, com 40 cm ao nascer e escore Z de -5,22, além de microcefalia, microtia bilateral, criptorquidia, hipospádia, patelas não palpáveis e características faciais como boca pequena e fissuras palpebrais curtas. A avaliação cardíaca foi normal. Ele desenvolveu insuficiência respiratória persistente, necessitando de suporte respiratório prolongado, e permanecia hospitalizado por traqueobroncomalácia e insuficiência respiratória crônica.

O painel genético dirigido identificou a variante heterozigótica CDC6 c.920_927del (p.Ser307ThrfsTer9). O sequenciamento genômico de trio identificou uma segunda variante intrônica rara, CDC6 c.461-24A>G, e confirmou que as variantes estavam em trans.

O ensaio de splicing com minigene demonstrou retenção do íntron 3 associada à variante c.461-24A>G, resultando em frameshift previsto, p.Thr155LeufsTer8, e provável decaimento mediado por nonsense.

Limitações

Por ser relato de caso único, o estudo não permite estabelecer correlação genótipo-fenótipo nem estimar frequência ou prognóstico da MGORS associada ao CDC6. O texto disponível não informa o período do estudo nem a duração do seguimento, e a caracterização funcional da variante intrônica baseia-se em ensaio de minigene, que prevê o efeito molecular mas não o confirma em tecido do paciente.

Para o pediatra

O caso descreve um recém-nascido com restrição de crescimento intrauterino e baixa estatura proporcional grave já ao nascer, acompanhada de microcefalia, microtia bilateral, criptorquidia, hipospádia, patelas não palpáveis e traços faciais como boca pequena e fissuras palpebrais curtas. A avaliação cardíaca foi normal, mas a criança evoluiu com insuficiência respiratória persistente por traqueobroncomalácia, necessitando de suporte respiratório prolongado e permanecendo hospitalizada por insuficiência respiratória crônica. O diagnóstico foi confirmado por investigação genética, que identificou variantes compostas em CDC6.

Para o especialista

O relato acrescenta a terceira família descrita com MGORS associada ao CDC6 e amplia o espectro mutacional do gene, ao descrever uma variante intrônica rara (c.461-24A>G) cuja patogenicidade foi sustentada por ensaio de splicing com minigene, que demonstrou retenção do íntron 3 com frameshift previsto e provável decaimento mediado por nonsense. O achado reforça, segundo os autores, a importância de estudos funcionais na interpretação de variantes de splicing não canônicas. Como se trata de relato de caso único, o desenho não permite inferir frequência, prognóstico ou correlação genótipo-fenótipo.

Referência

Neves R, Mulligan MR, Siemonek A et al.. Meier-GORLIN Syndrome Caused by Compound Heterozygous CDC6 Variants. Am J Med Genet A 2026.

DOI: 10.1002/ajmg.a.70334 · PubMed: 42907421

Acesso: o artigo completo é pago na editora. Autores costumam enviar uma cópia a quem pede pelo e-mail de correspondência indicado no artigo.

Matéria escrita pelo Fôlego a partir do resumo publicado.