Variante não codificante em RUNX1T1 é ligada a atresia de esôfago em família consanguínea israelense-beduína

Sequenciamento e ensaios funcionais identificaram variante intrônica profunda em RUNX1T1 com efeito regulador de ganho de função em parentes com atresia de esôfago não sindrômica.

Um estudo de uma família israelense-beduína com alta incidência de atresia de esôfago não sindrômica investigou a base genética da malformação. Três dos dez afetados passaram por sequenciamento de exoma e genoma, e a variante candidata foi confirmada por Sanger em todos os cinco afetados disponíveis. Os autores identificaram uma variante heterozigótica intrônica profunda no gene RUNX1T1 (chr8:91994544G > A, hg38), que não alterou o splicing, mas aumentou a expressão das isoformas canônicas e a atividade de repórter, compatível com ganho de função regulador. Em modelo de Drosophila, a superexpressão do ortólogo nvy produziu alterações morfológicas do aparato alimentar.

Contexto

A atresia de esôfago é uma malformação congênita do intestino anterior com heterogeneidade genética substancial. Enquanto variantes codificantes explicam parte dos casos sindrômicos, a base molecular da atresia de esôfago não sindrômica permanece em grande parte desconhecida. O estudo partiu de uma família israelense-beduína com alta incidência da forma não sindrômica para buscar variantes causais.

Como foi feito

Estudo de caracterização genética e funcional em uma família israelense-beduína com alta incidência de atresia de esôfago não sindrômica. Dos dez indivíduos afetados, três foram submetidos a sequenciamento de exoma e genoma. Após filtragem e priorização de variantes com bancos populacionais e ferramentas in silico, a variante não codificante candidata foi verificada por sequenciamento de Sanger nos cinco afetados disponíveis. Os efeitos funcionais foram avaliados por ensaios de splicing com minigene, PCR quantitativo, ensaios de repórter com dupla luciferase e modelo de superexpressão em Drosophila.

O que encontraram

A análise das variantes nos três afetados sequenciados identificou uma variante heterozigótica intrônica profunda compartilhada no RUNX1T1 (chr8:91994544G > A, hg38), posteriormente confirmada nos cinco afetados participantes. A variante foi incorporada a um transcrito raro de RUNX1T1, mas não afetou o splicing. Em vez disso, aumentou a expressão das isoformas canônicas de RUNX1T1 e a atividade do repórter, achados compatíveis com efeito regulador de ganho de função. No modelo de Drosophila, a superexpressão global do ortólogo nvy resultou em alterações morfológicas do aparato alimentar, incluindo redução da rigidez e alongamento do órgão sensorial labral.

Limitações

Trata-se de estudo de uma única família, com apenas três afetados submetidos a sequenciamento e cinco disponíveis para confirmação, o que limita a generalização dos achados. A segregação da variante em familiares não afetados e a penetrância incompleta não são detalhadas no resumo. Os efeitos funcionais foram demonstrados em sistemas experimentais (minigene, repórter e Drosophila), não em tecido humano, e o desenho não permite estabelecer causalidade nem estimar a contribuição da variante para a atresia de esôfago na população em geral.

Para o pediatra

O estudo descreve uma família com vários casos de atresia de esôfago não sindrômica associados a uma variante não codificante no gene RUNX1T1, com evidências experimentais de que essa variante aumenta a expressão do gene. O achado reforça que a atresia de esôfago pode ter base genética mesmo quando não há outras malformações ou síndrome reconhecida, e que variantes fora das regiões codificantes podem estar envolvidas. O resumo não informa características clínicas dos afetados, idade ao diagnóstico nem orientações de encaminhamento ou aconselhamento genético.

Para o especialista

O estudo acrescenta evidência de que variação reguladora não codificante em RUNX1T1 pode contribuir para a patogênese da atresia de esôfago não sindrômica, com segregação familiar e suporte funcional por ensaios de expressão, repórter e modelo em Drosophila. Para a prática, sugere que a investigação genética de casos familiares ou aparentemente isolados pode incluir regiões não codificantes, além do exoma codificante. O grau de confiança é limitado por ser uma única família, com número restrito de afetados sequenciados e sem demonstração do mecanismo em tecido humano ou modelo de intestino anterior.

Referência

Agam N, Aharoni S, Yerushalmi B et al.. Functional characterization of a non-coding RUNX1T1 variant in a kindred with esophageal atresia. Organogenesis 2026.

DOI: 10.1080/15476278.2026.2754587 · PubMed: 42961292

Matéria escrita pelo Fôlego a partir do resumo publicado.