Revisão sistemática compara LISA com INSURE, surfactante nebulizado e CPAP isolado em prematuros com síndrome do desconforto respiratório

Tradução do artigo de Abdelgadir NN, Babiker Mohamed RO, Alla Bakhit Osman SD et al., publicado em Cureus (2026) sob a licença CC BY. Por causa do tamanho, só a parte inicial do texto é traduzida; o restante aparece no original. Em caso de divergência, vale o original.

Resumo

A via ideal de administração de surfactante em prematuros, com suporte não invasivo, permanece contestada. A administração de surfactante menos invasiva (LISA), ou terapia de surfactante minimamente invasiva (MIST), foi comparada com intubação-surfactante-extubação (INSURE), com surfactante nebulizado e com pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP) isolada, com resultados inconsistentes.

Cinco bases de dados e registros foram pesquisados de janeiro de 2021 a julho de 2026 em busca de ensaios clínicos randomizados (RCTs) em prematuros (<37 semanas) com síndrome do desconforto respiratório. A revisão não foi registrada prospectivamente. Dois revisores selecionaram os registros de forma independente, extraíram os dados e aplicaram a ferramenta revisada de risco de viés da Cochrane (RoB 2). O relato seguiu os Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) 2020 e, como não foi realizada meta-análise, a diretriz Synthesis Without Meta-analysis; a certeza foi avaliada usando o Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE).

Onze RCTs (1.455 lactentes) foram incluídos: oito compararam LISA ou MIST com INSURE (n = 792), um comparou MIST com tratamento simulado e CPAP isolada (n = 485), um comparou poractant alfa nebulizado com CPAP isolada (n = 129) e um comparou surfactante nebulizado com LISA (n = 49). Em comparação com INSURE, três ensaios relataram redução da ventilação invasiva, mas dois deles apresentavam alto risco de viés, enquanto todos os cinco ensaios que não mostraram diferença apresentavam baixo risco ou apenas algumas preocupações; o risco de viés e o modo de ventilação de base estão, portanto, confundidos, e a certeza foi muito baixa. Em comparação com CPAP isolada, a MIST reduziu pela metade a intubação em 72 horas (36,5% comparado com 72,1%; razão de risco: 0,50, IC 95%: 0,40-0,64; alta certeza) e reduziu o pneumotórax. Nesse ensaio, a displasia broncopulmonar entre os sobreviventes foi reduzida (0,83, 0,70-0,98), enquanto o desfecho composto separado de morte ou DBP não foi (0,87, 0,74-1,03). O surfactante nebulizado não reduziu a insuficiência respiratória em comparação com CPAP isolada.

A LISA reduz a ventilação invasiva precoce em comparação com CPAP isolada. As evidências contra a INSURE são heterogêneas e de certeza muito baixa, e qualquer atenuação com ventilação nasal intermitente com pressão positiva está confundida pela qualidade dos ensaios e requer teste prospectivo. O surfactante nebulizado permanece com suporte insuficiente, e os desfechos de longo prazo são incertos.

Introdução e contexto

A síndrome do desconforto respiratório (SDR), decorrente da deficiência do desenvolvimento do surfactante pulmonar, permanece como o diagnóstico respiratório mais frequente do recém-nascido prematuro e um dos principais determinantes da mortalidade neonatal, da doença pulmonar crônica e da utilização prolongada de cuidados intensivos. Sua incidência é inversamente relacionada à idade gestacional. A mais recente análise nacional de dados de internação dos Estados Unidos disponível para nós, publicada em 2019, mostrou que a SDR continuava a afetar uma proporção substancial e, em alguns estratos, crescente de internações de prematuros, apesar da ampla disponibilidade de corticosteroides antenatais e surfactante exógeno [1,2]. A reposição de surfactante exógeno, cuja capacidade de melhorar a sobrevida quando combinada à pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP) nasal foi demonstrada pela primeira vez há três décadas, corrige a instabilidade alveolar, restaura a capacidade residual funcional e reduz o trabalho respiratório [3]. As diretrizes de consenso europeias agora recomendam que os recém-nascidos prematuros em respiração espontânea sejam estabilizados em CPAP desde o nascimento, com surfactante de resgate administrado quando a necessidade de fração inspirada de oxigênio (FiO2) indicar SDR em evolução [1]. O limiar em que o surfactante de resgate deve ser acionado não está estabelecido: valores entre 0,30 e 0,60 foram usados nos principais ensaios e continuam a diferir entre unidades e diretrizes. O problema terapêutico que decorre de uma estratégia de CPAP primeiro é mecânico e não farmacológico porque um recém-nascido mantido em CPAP não tem uma via endotraqueal pela qual o surfactante possa ser convencionalmente instilado.

Duas grandes soluções foram desenvolvidas. A técnica de intubação-surfactante-extubação (INSURE), introduzida para limitar a duração da ventilação com pressão positiva, envolve laringoscopia breve e intubação traqueal, instilação de surfactante em bolus e extubação rápida de volta ao suporte não invasivo [3]. Embora a INSURE reduza a exposição à ventilação mecânica sustentada, ela ainda requer instrumentação das vias aéreas e administra surfactante durante um curto período de insuflação com pressão positiva que pode, por si só, contribuir para o volutrauma, e uma proporção de recém-nascidos falha na extubação e permanece ventilada. A INSURE costuma ser acompanhada de pré-medicação sedativa, embora a prática varie substancialmente entre centros e diretrizes nacionais, e algumas unidades realizem o procedimento com o paciente acordado. A falha da CPAP não é um evento benigno: grandes análises de coorte mostraram que os recém-nascidos que falham na CPAP e necessitam de intubação tardia apresentam taxas substancialmente maiores de morte ou displasia broncopulmonar (DBP) do que aqueles apoiados com sucesso de forma não invasiva [4]. A administração de surfactante menos invasiva (LISA), também descrita como terapia de surfactante minimamente invasiva (MIST) ou administração de surfactante por cateter fino, foi desenvolvida para resolver essa tensão, instilando surfactante por meio de um cateter fino passado brevemente entre as pregas vocais enquanto o recém-nascido continua a respirar espontaneamente [5]. O surfactante aerossolizado ou nebulizado representa uma terceira abordagem, totalmente não instrumental, na qual o surfactante é administrado em linha com o circuito não invasivo, dispensando completamente a laringoscopia.

O suporte não invasivo sobre o qual essas técnicas são sobrepostas não é, ele próprio, uniforme, e a distinção importa para o que se segue. O CPAP nasal fornece uma única pressão distensiva contínua ao longo do ciclo respiratório. A ventilação com pressão positiva intermitente nasal (NIPPV) sobrepõe insuflações intermitentes de pico a essa pressão contínua e, portanto, fornece uma pressão média das vias aéreas mais alta, pode aumentar o volume corrente e a ventilação-minuto e reduz a frequência de falha de extubação em algumas populações. Duas unidades que aplicam uma técnica de surfactante idêntica podem, portanto, estar proporcionando suporte respiratório de base materialmente diferente, uma fonte de heterogeneidade que tem recebido pouca atenção. O desfecho pelo qual essas estratégias são convencionalmente avaliadas é o composto de morte ou DBP às 36 semanas de idade pós-menstrual, usado porque morte e doença pulmonar crônica são desfechos concorrentes que não podem ser interpretados separadamente e porque 36 semanas é o ponto em que a dependência contínua de oxigênio ou de pressão prediz melhor a morbidade respiratória posterior. A DBP é multifatorial, decorrente de inflamação antenatal, ventilação pós-natal, exposição ao oxigênio, infecção e nutrição, de modo que uma técnica pode plausivelmente reduzir pela metade a necessidade de intubação precoce sem alterar esse composto.

As evidências que apoiam o LISA em relação à administração endotraqueal acumularam-se rapidamente. Uma revisão Cochrane da terapia com surfactante por cateter fino relatou reduções no composto de morte ou DBP, na necessidade de ventilação mecânica e na hemorragia intraventricular grave [5]; uma meta-análise em rede de estratégias de administração de surfactante classificou a administração por cateter fino à frente do INSURE para mortalidade e morbidade respiratória maior [6]; e dados de grandes registros de prematuros extremos abaixo de 27 semanas de gestação associaram a administração menos invasiva a melhor sobrevida sem morbidade maior [7]. O que nenhuma dessas sínteses examinou é se o modo de suporte não invasivo usado como terapia de base modifica o efeito do tratamento, e cada uma delas necessariamente antecede a geração mais recente de ensaios, vários dos quais vêm de contextos de baixa e média renda e usam NIPPV em vez de CPAP. A técnica também permanece dependente do operador, está associada a bradicardia relacionada à laringoscopia, dessaturação e refluxo de surfactante, e tem atraído apelos explícitos por cautela metodológica quanto ao desenho do cateter, dosagem, sedação e generalização de ensaios conduzidos em unidades com alta expertise procedimental [8]. Esta revisão foi, portanto, realizada para reunir os ensaios clínicos randomizados publicados entre 2021 e 2026 que comparam LISA com INSURE, com surfactante nebulizado ou com CPAP isolado, para avaliá-los com a ferramenta de risco de viés (RoB 2) e com o Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE), e para descrever seus achados sobre desfechos respiratórios, de mortalidade, de morbidade e de segurança procedimental. Declaramos desde o início que a questão da modificação do efeito pelo modo de ventilação de base não foi pré-especificada: ela surgiu durante a síntese, quando o padrão de resultados nulos tornou-se aparente, e é apresentada ao longo do texto como uma hipótese gerada por esses dados, e não como um efeito estabelecido.

Revisão

Metodologia

Protocolo e Registro

Nenhum protocolo de revisão foi preparado antecipadamente, e a revisão não foi registrada prospectivamente no PROSPERO nem em qualquer registro equivalente. Declaramos isso explicitamente porque a conformidade com as diretrizes de relato não estabelece que os métodos foram pré-especificados, e porque duas decisões descritas abaixo, a janela de publicação e o exame do modo de ventilação de base, foram tomadas após a busca inicial e não antes dela. Os leitores devem ponderar esses dois elementos de acordo. A revisão é relatada em conformidade com a declaração Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) 2020 [9]. Não foi necessária aprovação ética nem consentimento dos pacientes, pois foram utilizados apenas dados agregados previamente publicados.

Critérios de elegibilidade

A elegibilidade foi definida usando a estrutura População, Intervenção, Comparador, Desfechos e Desenho do estudo (PICOS), resumida na Tabela 1. Ensaios clínicos randomizados (RCTs) eram elegíveis se incluíssem prematuros nascidos antes de 37 semanas de gestação com SDR estabelecida ou em evolução que estivessem respirando espontaneamente com suporte não invasivo e atendessem aos critérios para surfactante exógeno; se a intervenção fosse LISA (ou equivalentemente MIST, surfactante sem intubação endotraqueal (SurE) ou administração de surfactante sem intubação (NISA)) ou surfactante nebulizado administrado em linha com suporte não invasivo; e se o comparador fosse INSURE, surfactante nebulizado ou continuação de CPAP isolado, incluindo desenhos controlados por simulação. Revisões, meta-análises, resumos de congressos, editoriais, cartas, relatos de caso, protocolos, pré-impressões e estudos não randomizados foram excluídos, assim como ensaios que comparassem LISA com ventilação endotraqueal sustentada, que comparassem cateteres ou preparações de surfactante usando técnica idêntica, ou que comparassem apenas modos de suporte não invasivo.

Fontes de informação, estratégia de busca e janela de publicação

PubMed, Web of Science, Scopus, Embase e ClinicalTrials.gov foram pesquisados de 1º de janeiro de 2021 a 31 de julho de 2026; cada fonte foi pesquisada pela última vez em 31 de julho de 2026. A busca combinou vocabulário controlado (MeSH e Emtree) com termos de texto livre em três blocos conceituais: população, intervenção e desenho do estudo. Uma estratégia representativa no PubMed foi: ("infant, premature"[MeSH] OR preterm* OR premature OR neonate* OR newborn*) AND ("respiratory distress syndrome, newborn"[MeSH] OR "respiratory distress syndrome" OR RDS OR "hyaline membrane disease") AND ("pulmonary surfactants"[MeSH] OR surfactant* OR poractant OR beractant OR calfactant OR "bovine lipid extract") AND (LISA OR "less invasive surfactant" OR "minimally invasive surfactant" OR MIST OR "thin catheter" OR SurE OR NISA OR INSURE OR "intubation surfactant extubation" OR nebulis* OR nebuliz* OR aerosol* OR "vibrating mesh" OR "continuous positive airway pressure" OR CPAP) AND (randomized[pt] OR randomised OR "controlled trial" OR trial). As listas de referências de todos os ensaios incluídos e de sínteses recentes sobre administração de surfactante foram pesquisadas manualmente, e o rastreamento de citações futuras foi realizado no Google Scholar. Os registros recuperados do ClinicalTrials.gov foram tratados junto com os registros das bases de dados em um único fluxo de triagem; ensaios registrados em andamento ou sem relatório completo revisado por pares não foram elegíveis e são considerados nas lacunas de conhecimento.

O Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), a CINAHL e índices regionais como IMSEAR e IndMED não foram pesquisados. Como o CENTRAL é a fonte padrão para ensaios randomizados e como a maioria dos ensaios incluídos é originária do Sul da Ásia, do Oriente Médio e do Norte da África, esta é uma limitação relevante e é reconhecida como tal.

A restrição a publicações a partir de 1º de janeiro de 2021 não foi pré-especificada. Ela foi aplicada de forma pragmática após a busca inicial, quando ficou claro que mais de 10 ensaios elegíveis haviam sido recuperados, a fim de limitar a síntese a ensaios que utilizassem preparações de surfactante, cateteres e limiares de CPAP contemporâneos. A janela abrange cinco anos e sete meses, e não cinco anos. Ensaios randomizados publicados antes de 2021 que, de outra forma, teriam satisfeito todos os critérios de elegibilidade foram excluídos apenas pela data de publicação; estes estão enumerados com justificativas na lista de exclusão de texto completo, e quatro deles são discutidos adiante apenas para contexto histórico, sem contribuir para a síntese. Consideramos esta restrição a decisão metodológica menos defensável da revisão e a mantivemos apenas por transparência com a abordagem original sem protocolo; suas consequências são abordadas nas Limitações.

Seleção de Estudos

Todos os registros foram exportados para um gerenciador de referências e deduplicados. Dois revisores triaram títulos e resumos de forma independente e, em seguida, avaliaram de forma independente os textos completos de todos os registros potencialmente elegíveis. A concordância entre os revisores foi quantificada com o kappa de Cohen em cada etapa, e as discordâncias foram resolvidas por discussão, com um terceiro revisor arbitrando quando não se alcançava consenso; as estatísticas de concordância observada e o número de arbitragens são relatados nos Resultados. Quando múltiplas publicações relataram o mesmo ensaio, o relato primário mais completo foi usado como publicação índice.

Extração de Dados

Os dados foram extraídos de forma independente e em duplicata em um formulário padronizado pilotado. As variáveis extraídas compreenderam primeiro autor, ano, país e número de centros, identificador de registro do ensaio, desenho e mascaramento, período de recrutamento, critérios de idade gestacional e peso ao nascer, idade pós-natal no momento do recrutamento, o limiar de FiO2 que desencadeia o surfactante, modo de suporte não invasivo, tamanho da amostra por braço, preparação e dose de surfactante, cateter ou dispositivo de administração, uso de pré-medicação ou sedação, critérios de intubação pré-especificados, desfechos primários e secundários, estimativas de efeito com medidas de precisão e eventos adversos relatados. Nenhuma variável extraída é listada aqui sem ser relatada em algum lugar do manuscrito ou dos arquivos suplementares. As discrepâncias foram reconciliadas com a publicação de origem. Nenhum autor de estudo foi contatado, e nenhum dado ausente foi imputado.

Desfechos

O desfecho primário da revisão foi a necessidade de intubação endotraqueal e ventilação mecânica invasiva dentro de 72 horas do nascimento ou da intervenção do estudo, conforme definido por cada ensaio. Os desfechos secundários foram o composto de morte ou DBP com 36 semanas de idade pós-menstrual, DBP isolada entre os sobreviventes, mortalidade por todas as causas antes da alta, hemorragia intraventricular grave (grau III ou IV), escape de ar ou pneumotórax, persistência do canal arterial com repercussão hemodinâmica significativa, enterocolite necrosante, retinopatia da prematuridade, necessidade de dose repetida de surfactante, duração do suporte respiratório invasivo e não invasivo, duração da hospitalização e eventos adversos relacionados ao procedimento.

O desfecho primário da revisão não foi o desfecho primário de todos os ensaios incluídos. Foi um desfecho secundário nos ensaios de Sabzehei et al., cujo desfecho primário era um conjunto de desfechos clínicos após a administração de surfactante, e de Anand et al., cujo desfecho primário era a duração total do suporte respiratório; e foi capturado dentro de um desfecho composto mais amplo de insuficiência respiratória no ensaio de Dani et al. Desfechos relatados como secundários estão mais expostos a relato seletivo e incompleto do que os desfechos primários. Sinalizamos isso explicitamente em vez de registrar essas células apenas como não relatadas. Ao longo do manuscrito, a DBP entre os sobreviventes até 36 semanas e o composto de óbito ou DBP são relatados como desfechos separados e nunca são confundidos.

Avaliação do risco de viés

O risco de viés foi avaliado de forma independente por dois revisores usando a ferramenta revisada de risco de viés da Cochrane para ensaios randomizados (RoB 2) [10], nos cinco domínios: processo de randomização (D1), desvios das intervenções pretendidas (D2), dados de desfecho ausentes (D3), mensuração do desfecho (D4) e seleção do resultado relatado (D5). Julgamentos por domínio de baixo risco, algumas preocupações ou alto risco foram atribuídos usando as questões sinalizadoras da ferramenta, e os julgamentos globais foram derivados com o algoritmo recomendado. As avaliações foram feitas para o desfecho primário da revisão, e as discordâncias foram resolvidas por consenso.

Certeza da evidência

A certeza da evidência para o desfecho primário e para desfechos secundários selecionados dentro de cada uma das quatro comparações foi classificada usando a abordagem GRADE [11]. Os conjuntos de evidências de ensaios randomizados começaram com alta certeza e foram rebaixados por risco de viés, inconsistência, indiretividade, imprecisão e suspeita de viés de publicação. As classificações e os motivos de cada rebaixamento são apresentados na tabela de resumo dos achados. Como as quatro comparações diferem substancialmente no número de ensaios contribuintes, no risco de viés desses ensaios e na precisão de suas estimativas, o GRADE foi aplicado separadamente dentro de cada comparação, e não em toda a revisão como um todo.

Avaliação do viés de relato

A avaliação estatística formal de efeitos de pequenos estudos ou viés de publicação, como assimetria do gráfico de funil ou teste de Egger, não foi realizada porque nenhuma meta-análise foi conduzida e porque nenhuma comparação continha o mínimo de 10 ensaios com estimativas de efeito utilizáveis convencionalmente exigido para tais métodos. O viés de relato foi, portanto, considerado qualitativamente no nível do desfecho por meio do domínio D5 do RoB 2, pela comparação dos relatos publicados com os registros de ensaios quando havia registro disponível, e pela observação de onde os ensaios relataram um resultado estatisticamente significativo de forma narrativa sem as contagens de eventos subjacentes. A possibilidade de viés de publicação não avaliado é reconhecida nas Limitações.

Síntese dos dados

Nenhuma meta-análise foi realizada, e a revisão é relatada de acordo com a diretriz de relato Synthesis Without Meta-analysis (SWiM) [12]. Os estudos foram agrupados para síntese por comparador, gerando quatro comparações: LISA ou MIST versus INSURE; MIST versus CPAP isolado; surfactante nebulizado versus CPAP isolado; e surfactante nebulizado versus LISA. Dentro de cada grupo, a métrica padronizada foi a razão de risco (RR) com intervalo de confiança (IC) de 95% para o desfecho primário.

Consideramos agrupar os oito ensaios de LISA ou MIST versus INSURE, que compartilham uma população, uma intervenção, um comparador e um desfecho primário amplamente semelhante, e reconhecemos que um modelo de efeitos aleatórios com uma análise de subgrupo pré-especificada por modo de suporte e um teste formal de interação testaria diretamente a hipótese central desta revisão, em vez de por inspeção. Não o fizemos por uma razão específica e, a nosso ver, decisiva: três dos oito ensaios não relatam contagens de eventos para o desfecho e, portanto, não são estimáveis. Esses três ensaios são precisamente os que determinam a interação, pois dois usaram CPAP nasal e relataram um benefício ou um resultado nulo, e um usou NIPPV. Agrupar os cinco ensaios estimáveis, ou testar uma interação entre eles, teria produzido uma análise de subgrupo baseada em dois ensaios em um estrato e teria omitido justamente a evidência que diz respeito à questão. Uma estimativa agrupada gerada dessa forma teria transmitido uma precisão que os dados subjacentes não sustentam.

Em vez disso, e em consonância com a diretriz SWiM, a direção e a precisão do efeito são apresentadas no nível do ensaio individual. Quando um ensaio relatou apenas um valor de p ou percentuais brutos, calculamos o RR e seu IC de 95% a partir da tabela dois por dois publicada, usando o método logarítmico de Katz; estas são derivações aritméticas de dados publicados, e não reanálises, e cada uma dessas estimativas é sinalizada nas tabelas e figuras como calculada pelos autores da revisão. As estimativas individuais dos ensaios para a comparação LISA ou MIST versus INSURE são exibidas como um gráfico de floresta deliberadamente apresentado sem um losango de resumo, para que a direção e a precisão possam ser julgadas rapidamente, sem implicar um resultado agrupado. A síntese não é realizada pela contagem de resultados estatisticamente significativos: um achado não significativo em um ensaio pequeno não estabelece equivalência ou ausência de benefício, e a diferença na significância estatística entre dois ensaios não demonstra, por si só, uma interação. As estimativas de efeito reproduzidas dos relatos dos ensaios são apresentadas como originalmente publicadas e não são recalculadas.

Resultados

Seleção dos Estudos

A busca em bases de dados e registros identificou 431 registros: 379 de bases de dados (PubMed, n = 118; Web of Science, n = 149; Scopus, n = 64; Embase, n = 48) e 52 do ClinicalTrials.gov. Após a remoção de 236 duplicatas, 195 registros foram triados quanto à relevância e 98 foram excluídos na etapa de título e resumo. Todos os 97 relatos buscados para recuperação foram obtidos e avaliados quanto à elegibilidade, dos quais 86 foram excluídos: 38 artigos de revisão, editoriais ou cartas de opinião; 27 estudos que não eram ECRs; e 21 estudos que não atenderam aos demais critérios de inclusão, incluindo publicação antes de 1º de janeiro de 2021. Onze ECRs satisfizeram todos os critérios de elegibilidade e foram incluídos. O processo de seleção é mostrado na Figura 1.

Características dos Estudos Incluídos

Os resultados são apresentados em quatro comparações, na seguinte ordem: LISA ou MIST comparados com INSURE; MIST comparado com CPAP isolado; surfactante nebulizado comparado com CPAP isolado; e surfactante nebulizado comparado com LISA. Seguem-se um resumo do risco de viés e uma avaliação GRADE.

Os 11 ensaios incluídos recrutaram 1.455 prematuros e foram publicados entre 2021 e 2025. Suas características estão resumidas na Tabela 2 e seus detalhes técnicos e procedimentais na Tabela 3, apresentados em ordem cronológica de publicação: o ensaio OPTIMIST-A [13], Akçay et al. [14], Pareek et al. [15], o ensaio CURONEB relatado por Dani et al. [16], Sabzehei et al. [17], Anand et al. [18], Kaleem et al. [19], Mishra et al. [20], Sayed et al. [21], Hooda et al. [22] e Jiang et al. [23]. Agrupados por comparador, oito ensaios que recrutaram 792 lactentes compararam LISA ou MIST com INSURE [14,15,17-22]; um ensaio multinacional de 485 lactentes comparou MIST com um procedimento simulado e continuação de CPAP isolado [13]; um ensaio multinacional de três braços de 129 lactentes comparou duas doses de poractante alfa nebulizado mais CPAP nasal com CPAP nasal isolado [16]; e um ensaio exploratório multicêntrico de 49 lactentes comparou surfactante nebulizado administrado por nebulizador de malha vibratória com LISA [23].

Dois ensaios foram multinacionais ou multicêntricos além de um único país [13,16]; dos demais, quatro foram conduzidos na Índia [15,18,20,22] e um em cada um dos seguintes países: Turquia [14], Irã [17], Paquistão [19], Egito [21] e China [23]. Um ensaio mascarou clínicos e avaliadores de desfechos por meio de procedimento simulado [13]; os outros 10 foram abertos.

As janelas de idade gestacional diferiram. A população mais imatura foi a do OPTIMIST-A, com 25+0 a 28+6 semanas [13], seguida pelo ensaio com nebulizador de malha vibratória com 25+0 a 32+6 semanas e peso ao nascer abaixo de 1.500 g [23], e pelo ensaio com poractante alfa nebulizado com 28+0 a 32+6 semanas [16]. Entre os ensaios que compararam LISA com INSURE, as faixas abrangeram abaixo de 34 semanas [14], 26 a 34 semanas [18,19,22] e 28 a 36 semanas [15,17,20,21]. Os limiares de FiO2 para surfactante variaram de 0,25 [23] e 0,30 [13,18,19,22] a 0,30-0,40 dependendo da idade gestacional [15] e acima de 0,40 [14,17]. Poractante alfa 200 mg/kg foi a preparação mais frequente [13,16,17,19,23]; outros ensaios usaram poractante alfa 100 mg/kg [15] ou um surfactante de extrato lipídico bovino de maior volume a 100 mg/kg [22].

O CPAP nasal foi o suporte de base primário em seis ensaios [13,16-19,23] e a NIPPV em quatro [14,20,22], com um ensaio permitindo CPAP ou NIPPV [15]. Os cateteres incluíram cateteres vasculares projetados especificamente ou semirrígidos [13], cateteres umbilicais [14] e sondas de alimentação infantil de 5 French a 8 French [15,17,18,23]. A pré-medicação sedativa foi evitada nos ensaios que relataram esse detalhe [13,15,19].

LISA ou MIST em comparação com INSURE

Os desfechos respiratórios primários estão resumidos na Tabela 4, as estimativas individuais dos ensaios na Figura 2, e os desfechos clínicos e de segurança na Tabela 5. Dos oito ensaios, três relataram redução estatisticamente significativa na necessidade de ventilação invasiva com a técnica menos invasiva; dois desses três foram julgados com alto risco de viés [19,21], e isso deve ser levado em consideração sempre que o achado for citado.

Anand et al. randomizaram 150 lactentes de 26 a 34 semanas em CPAP nasal para LISA por meio de uma sonda de alimentação infantil de 8 French ou para INSURE, e relataram que a necessidade de ventilação mecânica invasiva foi menor após LISA (RR: 0,50, IC 95%: 0,26-0,96; p = 0,017), com redução na falha de CPAP (RR: 0,55, IC 95%: 0,34-0,89; p = 0,005) [18]. Kaleem et al. randomizaram 72 neonatos em deterioração com CPAP nasal; 8 de 36 lactentes necessitaram de ventilação invasiva após MIST em comparação com 17 de 36 após INSURE (p = 0,047; RR calculado pelos autores da revisão 0,47, IC 95%: 0,23-0,95), enquanto as durações de ventilação mecânica e CPAP nasal não diferiram [19]. Sayed et al., em 90 lactentes de 28 a 36 semanas em CPAP, relataram que o MIST reduziu a necessidade de ventilação mecânica e encurtou tanto a duração da ventilação mecânica quanto a do CPAP , mas não publicaram contagens de eventos, de modo que nenhuma estimativa de efeito pode ser derivada [21] (Figura 3).

Cinco ensaios relataram nenhuma diferença significativa no desfecho respiratório primário. Os ensaios que demonstraram nenhuma redução significativa na ventilação invasiva usaram predominantemente NIPPV como suporte de base, embora um ensaio tenha permitido CPAP ou NIPPV [15] e outro tenha usado CPAP nasal durante todo o estudo [17]. Akçay et al. randomizaram 78 lactentes abaixo de 34 semanas em NIPPV e observaram nenhuma diferença significativa na intubação em 72 horas, no uso de doses repetidas, na duração da NIPPV ou em qualquer morbidade maior, embora a pressão parcial de dióxido de carbono tenha caído mais rapidamente após LISA (p < 0,05); as contagens de eventos não foram relatadas [14]. Pareek et al., em um ensaio-piloto de 40 lactentes de 28 a 36 semanas com suporte em CPAP ou NIPPV, relataram intubação em 72 horas em 6 de 20 lactentes em cada braço (RR: 1,00, IC 95%: 0,51-1,97) [15]. Mishra et al. randomizaram 150 lactentes de 28 a 36 semanas em NIPPV e encontraram intubação e ventilação mecânica em 72 horas em 30 de 75 lactentes em cada braço (RR: 1,00, IC 95%: 0,68-1,48), com eventos adversos procedimentais em 12% do grupo LISA e 14,6% do grupo INSURE [20]. Hooda et al. randomizaram 100 lactentes de 26 a 34 semanas em NIPPV para um surfactante de extrato lipídico bovino de maior volume por qualquer uma das técnicas, com ventilação invasiva em 72 horas em 14 de 50 em comparação com 15 de 50 lactentes (p = 0,86; RR calculado pelos autores da revisão 0,93, IC 95%: 0,51-1,72) e nenhuma diferença em qualquer desfecho secundário [22].

Sabzehei et al. randomizaram 112 lactentes de 28 a 36 semanas em CPAP nasal e não encontraram diferença significativa na necessidade de ventilação mecânica e no desfecho primário da revisão, que era um desfecho secundário naquele ensaio [17]. Os achados significativos do ensaio diziam respeito a outros desfechos secundários: menor tempo de internação após MIST (9,19 ± 1,72 comparado com 10,21 ± 2,15 dias; p = 0,006), menor incidência de persistência do canal arterial (14,3% comparado com 30,4%; p = 0,041) e menos dessaturação durante o procedimento (19,6% comparado com 39,3%; p = 0,023). Menor tempo de internação e menos persistência do canal arterial não estabelecem superioridade para o desfecho respiratório primário, e este ensaio, portanto, não é evidência para a prevenção de ventilação mecânica.

Nessa comparação, nenhum ensaio relatou excesso estatisticamente significativo de morte, DBP, hemorragia intraventricular grave, escape de ar, enterocolite necrosante ou retinopatia da prematuridade com a técnica menos invasiva. Onde as diferenças atingiram significância, elas favoreceram LISA ou MIST, como na redução da persistência do canal arterial relatada por Sabzehei et al. [17] e nas reduções de hemorragia periventricular-intraventricular e mortalidade relatadas por Sayed et al. [21], esta última em um ensaio com alto risco de viés. Eventos adversos relacionados ao procedimento, principalmente bradicardia transitória, dessaturação e refluxo de surfactante, ocorreram em 12% a 15% dos lactentes em ambos os braços nos ensaios que os quantificaram [15,20].

MIST Comparado com CPAP Isolado

Um ensaio abordou essa comparação. No OPTIMIST-A, 485 lactentes de 25 a 28 semanas em CPAP a 5 a 8 cmH2O necessitando de FiO2 de 0,30 ou mais dentro de seis horas após o nascimento foram randomizados em 33 unidades de 11 países para MIST com 200 mg/kg de poractante alfa ou para um procedimento simulado com continuação do CPAP [13]. Dois desfechos distintos devem ser separados. O composto de morte ou DBP fisiológica às 36 semanas de idade pós-menstrual ocorreu em 105 de 241 lactentes (43,6%) alocados para MIST e em 121 de 244 (49,6%) alocados para o controle, uma diferença que não foi estatisticamente significativa (RR: 0,87, IC 95%: 0,74-1,03; diferença de risco: -6,3%, IC 95%: -14,2% a 1,6%; p = 0,10). Separadamente, entre os sobreviventes até 36 semanas, a DBP foi significativamente menos frequente após MIST (81 de 217 (37,3%) comparado com 102 de 225 (45,3%); RR: 0,83, IC 95%: 0,70-0,98; p = 0,03). A morte antes de 36 semanas foi numericamente mais frequente após MIST (10,0% comparado com 7,8%; RR: 1,27, IC 95%: 0,63-2,57; p = 0,51).

MIST reduziu pela metade a necessidade de intubação dentro de 72 horas após o nascimento (88 de 241 (36,5%) comparado com 176 de 244 (72,1%); RR: 0,50, IC 95%: 0,40-0,64; p < 0,001) e reduziu em mais da metade o pneumotórax que exigia drenagem (4,6% comparado com 10,2%; RR: 0,44, IC 95%: 0,25-0,78; p = 0,005). Outros desfechos favorecendo MIST incluíram intubação em qualquer momento (54,8% comparado com 81,1%), a necessidade de surfactante endotraqueal (32,8% comparado com 68,4%), persistência do canal arterial exigindo tratamento medicamentoso (35,3% comparado com 45,5%), oxigênio domiciliar entre os sobreviventes (14,7% comparado com 21,9%) e menores durações de suporte respiratório. Os eventos adversos graves foram distribuídos uniformemente (10,3% comparado com 11,1%). Uma análise exploratória de subgrupo identificou uma interação entre estrato de idade gestacional e alocação para morte antes de 36 semanas, com favorecimento do controle em 25 a 26 semanas e de MIST em 27 a 28 semanas (p = 0,01 para interação) [13].

Surfactante Nebulizado Comparado com CPAP Isolado

Um ensaio abordou essa comparação. Dani et al. randomizaram 129 lactentes de 28+0 a 32+6 semanas com SDR em CPAP nasal em centros europeus, 43 em cada braço, para poractant alfa nebulizado 200 mg/kg, poractant alfa nebulizado 400 mg/kg administrado por um nebulizador de membrana vibratória customizado, ou CPAP nasal isolado; três lactentes randomizados não receberam tratamento, resultando em denominadores analisados de 42, 41 e 43 [16]. O desfecho primário, insuficiência respiratória em 72 horas definida como necessidade de surfactante endotraqueal e/ou ventilação mecânica, ocorreu em 24 de 42 (57%), 20 de 41 (49%) e 25 de 43 lactentes (58%), respectivamente, sem diferenças significativas (RRs calculados pelos autores da revisão em comparação com CPAP isolado: 200 mg/kg, 0,98, IC 95%: 0,68-1,42; 400 mg/kg, 0,84, IC 95%: 0,56-1,26). Desfechos respiratórios secundários, duração da ventilação, mortalidade e DBP não diferiram. O poractant alfa nebulizado foi bem tolerado, sem eventos adversos graves atribuídos ao tratamento. O recrutamento foi encerrado precocemente após uma mudança no equilíbrio benefício-risco avaliado [16].

Surfactante Nebulizado em Comparação com LISA

Um ensaio abordou essa comparação diretamente. Jiang et al. conduziram um ensaio clínico randomizado multicêntrico, aberto e exploratório em sete unidades de terapia intensiva neonatal chinesas, no qual 49 lactentes prematuros de 25+0 a 32+6 semanas com peso ao nascer abaixo de 1.500 g e SDR em CPAP nasal foram alocados para poractant alfa nebulizado 200 mg/kg por nebulizador de malha vibratória (n = 25) ou para LISA por meio de sonda de alimentação 6 French (n = 24) [23]. Ventilação mecânica por tubo endotraqueal em 72 horas ocorreu em 3 de 25 (12,0%) em comparação com 5 de 24 lactentes (20,8%), uma diferença que não foi significativa (razão de chances (OR): 0,52, IC 95%: 0,11-2,46; p = 0,653; RR calculado pelos autores da revisão 0,58, IC 95%: 0,15-2,15). Os parâmetros de gasometria após a administração não diferiram.

Apneia da prematuridade foi registrada em 2 (8,0%) lactentes no grupo do nebulizador em comparação com 10 (41,7%) no grupo LISA (OR: 0,10, IC 95%: 0,02-0,54; p = 0,003), e dessaturação transitória abaixo de 85% durante a administração em 3 (12,0%) em comparação com 16 lactentes (66,7%) (OR: 0,07, IC 95%: 0,02-0,30; p < 0,001). Ambos os desfechos foram verificados à beira do leito por profissionais não mascarados, e o ensaio não registrou medidas fisiológicas padronizadas, como frequência cardíaca ou tempo para recuperação da saturação. DBP ocorreu em 4 (16,0%) em comparação com 6 (25,0%) lactentes (OR: 0,57, IC 95%: 0,11-2,34; p = 0,669). Houve um óbito no grupo LISA. Não foram observadas diferenças significativas em pneumotórax, leucomalácia periventricular, retinopatia da prematuridade, enterocolite necrosante, hemorragia periventricular-intraventricular ou necessidade de dose repetida. Os investigadores enfatizaram que o desenho exploratório e o pequeno tamanho da amostra impedem conclusões sobre eficácia comparativa [23].

Síntese Entre as Comparações

Um resumo estruturado dos achados por comparação é apresentado na Tabela 6. Em síntese, a administração por cateter fino reduziu a necessidade de ventilação invasiva em comparação com a continuação de CPAP isolado no único ensaio que testou essa comparação [13]; os achados em comparação com INSURE foram inconsistentes tanto em direção quanto em precisão em oito ensaios, com os três resultados positivos concentrados em ensaios com alto ou incerto risco de viés; e a administração nebulizada não reduziu a insuficiência respiratória em comparação com CPAP isolado [16] nem diferiu de LISA no único pequeno ensaio de comparação direta [23].

Risco de Viés

Julgamentos por domínio e globais são apresentados na Figura 2. Oito ensaios foram julgados com baixo risco de viés em todos os cinco domínios [13,15-18,20,22,23], relatando geração de sequência e ocultação de alocação adequadas, dados de desfecho completos ou quase completos, e desfechos consistentes com um protocolo registrado ou plano de análise pré-especificado. O OPTIMIST-A foi adicionalmente o único ensaio a alcançar mascaramento efetivo de clínicos e avaliadores de desfecho por meio de procedimento simulado combinado com limiares de intubação protocolizados aplicados de forma idêntica a ambos os braços [13].

Um ensaio levantou algumas preocupações no geral [14], registradas para o processo de randomização, desvios das intervenções pretendidas, mensuração do desfecho e seleção do resultado relatado, refletindo uma descrição limitada da geração de sequência e ocultação de alocação, um desenho aberto com verificação não mascarada de um desfecho parcialmente discricionário, e a ausência de protocolo acessível ou registro prospectivo. Os dados de desfecho estavam completos, e esse domínio foi classificado como baixo risco.

Dois ensaios foram julgados com alto risco de viés no geral [19,21]. Em ambos, o alto risco foi atribuído ao processo de randomização e à mensuração do desfecho, refletindo descrição inadequada da geração da sequência e da ocultação da alocação, juntamente com a apuração não mascarada do desfecho respiratório primário. Ambos levantaram algumas preocupações quanto a desvios das intervenções pretendidas e à seleção do resultado relatado, e um levantou preocupações adicionais quanto a dados de desfecho ausentes [21]. Esses dois ensaios, juntamente com o ensaio de Sayed et al., respondem por dois dos três resultados positivos no LISA em comparação com o INSURE.

Certeza da Evidência

As classificações GRADE são apresentadas na Tabela 7. A certeza foi muito baixa para o efeito de LISA ou MIST em comparação com INSURE sobre a intubação em 72 horas, rebaixada por risco de viés, inconsistência e imprecisão, e baixa a muito baixa para os desfechos secundários nessa comparação. A certeza foi alta para a redução da intubação em 72 horas com MIST em comparação com CPAP isolado, e moderada para DBP entre os sobreviventes, para o composto de morte ou DBP e para pneumotórax nessa comparação, rebaixada por imprecisão. A certeza foi baixa para a ausência de efeito do surfactante nebulizado em comparação com CPAP isolado sobre a insuficiência respiratória, e muito baixa para todos os desfechos na comparação do surfactante nebulizado com LISA.

Discussão

Principais Achados

Esta revisão de 11 ensaios clínicos randomizados que incluíram 1.455 lactentes prematuros mostra que o que se pode concluir sobre o LISA depende fortemente do comparador. Em comparação com a continuação do CPAP isolado com limiar de oxigênio baixo, a administração por cateter fino reduziu pela metade a necessidade de intubação em 72 horas e reduziu em mais da metade o pneumotórax que exigiu drenagem, com alta certeza para o desfecho ventilação [13]. No mesmo ensaio, a DBP entre os sobreviventes até 36 semanas foi reduzida, enquanto o desfecho composto separado de morte ou DBP não foi; esses são desfechos diferentes e a distinção é relevante para a forma como o ensaio é citado. Em comparação com o INSURE, as evidências são inconsistentes e de certeza muito baixa: três de oito ensaios relataram redução da ventilação invasiva [18,19,21], cinco não [14,15,17,20,22], os IC individuais são amplos e três ensaios não podem ser quantificados de forma alguma porque as contagens de eventos nunca foram publicadas. Em comparação com o surfactante nebulizado, o único pequeno ensaio comparativo direto não encontrou diferença nos requisitos de ventilação, mas uma taxa marcadamente maior de apneia e dessaturação relacionadas ao procedimento com a administração por cateter fino [23], enquanto o próprio surfactante nebulizado não superou o CPAP isolado no único ensaio adequadamente desenhado dessa comparação [16].

A Hipótese do Modo de Suporte de Base e Sua Confusão com o Risco de Viés

Os ensaios que não mostraram vantagem do LISA sobre o INSURE usaram predominantemente NIPPV como suporte de base [14,20,22], embora um tenha permitido CPAP ou NIPPV [15] e um tenha usado CPAP nasal durante todo o estudo [17], enquanto os três ensaios que relataram redução nos requisitos de ventilação usaram todos CPAP nasal [18,19,21]. Há uma justificativa fisiológica disponível para esse padrão. Acredita-se que o benefício do LISA se baseie em evitar um período de inflação por pressão positiva administrada por tubo endotraqueal no momento da instilação do surfactante; em cordeiros imaturos, um pequeno número de insuflações manuais grandes ao nascimento atenua de forma mensurável o efeito terapêutico do surfactante administrado subsequentemente [24]. Se o braço INSURE for extubado prontamente para NIPPV em vez de CPAP, a intensidade e a duração dessa exposição podem ser reduzidas e a vantagem diferencial de evitar a intubação correspondentemente atenuada. Também é possível, embora, até onde sabemos, não testado e, portanto, oferecido aqui como especulação e não como mecanismo estabelecido, que a maior pressão média de via aérea administrada pela NIPPV compense a perda de pressão que ocorre ao redor de um cateter fino durante a instilação e a hipoventilação transitória subsequente.

A rival explanation must be given equal weight, and on the present evidence it is the stronger one. Risk of bias follows almost exactly the same split as background mode. Two of the three trials reporting a benefit, those of Kaleem et al. and Sayed et al., are precisely the two trials this review judges to be at high risk of bias [19,21], while all five trials reporting no difference are at low risk of bias or raise only some concerns [14,15,17,20,22]. Trial quality and background ventilation mode are therefore confounded across this evidence base, and our own risk-of-bias assessment implies that the positive results should be discounted rather than explained. We did not formally test the proposed interaction, and for the reasons set out in the Methods we could not have done so without omitting three of the eight trials. The defensible conclusion is accordingly narrower than the pattern first suggests: the advantage of LISA over INSURE is uncertain in contemporary practice, and background ventilation mode is a hypothesis worth testing prospectively rather than an established effect modifier. A factorial trial randomising both surfactant technique and background mode, or a prospectively planned individual participant data analysis, would settle the question; inspection of published subgroups will not.

Comparison With Existing Evidence

These findings sit in a nuanced relationship with the wider literature. The Cochrane review of surfactant therapy via thin catheter reported reductions in the composite of death or BPD, in the need for mechanical ventilation, and in severe intraventricular haemorrhage [5], and a network meta-analysis ranked thin-catheter administration as the approach most likely to minimise death or BPD among infants on non-invasive support [6]. Registry data from extremely preterm infants below 27 weeks have associated less invasive delivery with improved survival without major morbidity [7]. Our synthesis does not contradict those conclusions, and it is important to be clear that it is not a more reliable estimate of the same quantity: it covers a narrower and more recent window, includes fewer trials, and deliberately offers no pooled estimate. What it adds is the observation that the newer trials, several from low- and middle-income settings and several using NIPPV, do not reproduce the effect seen in the earlier evidence, and that the trials that do reproduce it are the weakest methodologically. Whether that reflects a genuine change in the counterfactual, a difference in populations and thresholds, or simply the play of chance in small trials cannot be resolved here.

The trials of thin-catheter delivery against continuation of CPAP alone address a different clinical question: not how surfactant should be given but whether and when it should be given at all. OPTIMIST-A tested selective surfactant administration at an FiO2 threshold of 0.30, lower than the 0.40 to 0.60 used in the landmark CPAP trials, and its failure to reach significance for the composite primary outcome must be read alongside the fact that recruitment ceased at 81% of target because of the COVID-19 pandemic, leaving the trial underpowered for the hypothesised effect [13]. The confidence interval remained compatible with an absolute reduction of up to 14%. Two earlier randomised trials provide context but were not eligible for this synthesis because they fall outside the publication window and are discussed here for historical purposes only. The AMV trial randomised infants of 26 to 28 weeks to surfactant via thin catheter or standard management and reported reduced mechanical ventilation without a significant effect on BPD [25]. The NINSAPP trial in infants of 23 to 26 weeks similarly demonstrated reduced ventilation exposure with non-intubated surfactant application [26]. The consistent finding across all three is a large reduction in early intubation without a proportionate reduction in chronic lung disease, which reinforces the point made in the Introduction that BPD is multifactorial and unlikely to be substantially modified by a single dose of surfactant on the first day of life.

The exploratory subgroup signal in OPTIMIST-A, in which infants of 25 to 26 weeks allocated to MIST had numerically higher mortality before 36 weeks while those of 27 to 28 weeks did not, requires careful handling [13]. The investigators attributed this partly to a chance imbalance in baseline risk within that stratum, noting that male sex, incomplete antenatal steroid exposure, and multiple birth were each 12% to 14% more frequent in the MIST arm at 25 to 26 weeks. The interaction was not observed for the composite primary outcome or for BPD among survivors, and no deaths were attributed by blinded site investigators to trial participation. It remains a subgroup finding from a trial not powered for it and should be read as a caution rather than a result. It nonetheless argues against extending thin catheter administration to the most immature infants in settings where baseline mortality is high or procedural expertise is still being acquired and supports introducing the technique with structured training, simulation, and audit.

Nebulised surfactant offers the theoretical attraction of eliminating laryngoscopy altogether, but the evidence remains immature. The European trial found no reduction in respiratory failure at either 200 or 400 mg/kg compared with CPAP alone, and enrolment was halted early after reassessment of the benefit-risk balance [16]. Two earlier trials, again outside the publication window and cited here for context only, were more encouraging but methodologically fragile. A blinded randomised trial of nebulised poractant alfa in infants of 29+0 to 33+6 weeks reported a reduction in intubation within 72 hours from 22 of 32 to 11 of 32 infants (RR: 0.53, 95% CI: 0.29-0.95), with the effect confined to the more mature 32+0 to 33+6 week stratum [27]. The largest trial of aerosolised calfactant likewise reported a reduced need for intratracheal bolus surfactant, with the effect concentrated above 31 weeks [28]. The recurring gestational-age dependency is biologically coherent, since low tidal volumes, rapid and variable respiratory rates, small airways, and reduced functional residual capacity all limit aerosol deposition, and the more immature the infant, the greater the surfactant deficit to be overcome. Nebulisation is therefore currently most plausible for moderately and late preterm infants with mild RDS and least plausible for the extremely preterm infants in whom the disease burden is greatest.

The direct comparison of nebulisation with LISA produced the most striking safety contrast in this review, but it will not bear much weight. Apnoea was recorded in 8.0% of infants receiving nebulised surfactant compared with 41.7% of those undergoing LISA, and desaturation below 85% occurred in 12.0% compared with 66.7% [23]. These differences are large, and a physiological explanation is available, since laryngoscopy and catheter placement in an unsedated spontaneously breathing infant provoke vagal and airway reflexes that nebulisation avoids entirely. They rest, however, on 49 infants in an unblinded exploratory trial in which both endpoints were ascertained at the bedside by unmasked staff and no standardised physiological measures were recorded. Transient desaturation during laryngoscopy is an expected accompaniment of the procedure and its clinical consequence is unestablished. An imbalance of this magnitude in a small unblinded trial may reflect differential ascertainment as much as biology, and the finding should be treated as hypothesis-generating. It is nonetheless consistent with longstanding concerns that the procedural burden of LISA has been underappreciated, including prolonged hypoxaemia, bradycardia, raised intracranial pressure, surfactant reflux, and untreated procedural pain [8]. Premedication remains genuinely controversial: sedation improves procedural conditions and comfort but risks respiratory depression that may itself precipitate intubation; national practice differs, and the trials in this review that addressed the issue generally avoided sedation [13,15,19]. The fact that most trials did not report procedural pain or physiological stability in a standardised way is a significant reporting gap.

Implications for Practice and Research

Several implications follow. First, current European consensus guidance recommending LISA as the preferred method of surfactant delivery in spontaneously breathing preterm infants on CPAP [1] is not challenged by this review, which adds no finding that would justify reversing it. What this review does add is that the incremental benefit over INSURE specifically, as opposed to over no surfactant, is less securely established than is often assumed. Second, the expected magnitude of benefit should be conditioned on local practice, and units that already use NIPPV as their default non-invasive mode should not assume the intubation reductions reported in CPAP-based trials while recognising that this caveat is itself provisional. Third, the threshold for administering surfactant may matter as much as the route: OPTIMIST-A showed that intervening at an FiO2 of 0.30 is feasible and reduces intubation, with no discernible difference in treatment effect between infants requiring 0.30 to 0.35 and those requiring more than 0.35 [13]. Fourth, the evidence base is increasingly generated in low- and middle-income settings, and the demonstration that a widely available 8-French infant feeding tube [18] and a higher-volume, more economical bovine lipid extract surfactant [22] can both be used for thin-catheter delivery is of practical value where purpose-designed catheters and porcine surfactant are unaffordable.

Important knowledge gaps remain. No trial in this review enrolled infants below 25 weeks' gestation, so the population with the greatest burden of RDS and BPD is the one with the thinnest evidence. Only one small exploratory trial has compared nebulisation with thin-catheter delivery head-to-head [23], and an adequately powered non-inferiority trial with a prespecified margin is needed before nebulisation can be regarded as a genuine alternative. No included trial reported neurodevelopmental outcomes, respiratory morbidity after discharge, or health economic endpoints, so the durability of the short-term respiratory advantages is unknown. The interaction between surfactant technique and background non-invasive mode has never been tested in a factorial design. Procedural variables likely to modify effectiveness, including catheter type and rigidity, instillation rate and number of aliquots, sedation strategy, operator experience, and the use of lung ultrasound to time administration, have rarely been randomised. Several registered trials identified in ClinicalTrials.gov during screening were ongoing or unpublished at the census date and may alter this picture. Finally, outcome definitions require harmonisation: trials in this review variously defined the primary respiratory endpoint as intubation within 72 hours of birth, within 72 hours of the intervention, or at any time before discharge, and defined BPD physiologically or by oxygen dependence, which materially limits comparability. Reporting also requires improvement, since three of eight trials in the principal comparison published no event counts for the outcome of greatest interest.

Limitations

This review has substantial limitations, several of which bear directly on how its conclusions should be weighted.

It was not prospectively registered, and no protocol was prepared in advance, so readers cannot verify which decisions were prespecified; two important decisions, the publication window and the examination of background ventilation mode, were demonstrably taken after the search. The restriction to publications from 2021 onwards was pragmatic rather than principled, and excluded randomised trials that would otherwise have been eligible and that underpin current guidelines; four such trials are cited in the Discussion for context, which is itself an inconsistency we acknowledge. CENTRAL, the standard register of randomised trials, was not searched, nor were CINAHL or regional indices relevant to the South Asian, Middle Eastern, and North African settings from which most included trials originate, so an eligible trial may have been missed.

Only 1 of the 11 trials was masked, and unmasked ascertainment of a partly discretionary endpoint such as the decision to intubate is an intrinsic threat to validity. Two trials were at high risk of bias, and one raised some concerns; certainty of evidence was very low for the review's principal comparison. Trial quality is confounded with background ventilation mode across that comparison, so the effect modification the review describes could not be disentangled from bias, and it was never formally tested. No meta-analysis was performed, and no pooled estimates are offered; three of eight trials in the principal comparison could not be quantified at all because event counts were not published. No formal assessment of publication bias or small-study effects was possible, so reporting bias across this literature remains unquantified. Three of the four comparisons rest on a single trial each, two of which were small and explicitly exploratory. Finally, no included trial reported long-term neurodevelopmental or respiratory outcomes, and the predominance of single-centre trials means that differences in operator expertise, which strongly influence the success of thin-catheter placement, cannot be recovered from published reports.

Conclusions

Compared with continuation of CPAP alone at a low oxygen threshold, thin-catheter surfactant delivery reduces early invasive ventilation in infants of 25 to 28 weeks' gestation, halving intubation within 72 hours and reducing pneumothorax requiring drainage. In the same trial, BPD among survivors to 36 weeks was reduced, whereas the separate composite of death or BPD was not. Evidence comparing LISA with INSURE is heterogeneous and of very low certainty: benefit was reported in three of eight trials, two of which were at high risk of bias, and the apparent advantage may be attenuated when NIPPV rather than CPAP is the background mode. That observation is confounded with trial quality in the available evidence and requires prospective testing rather than adoption. Nebulised surfactant remains insufficiently supported: it has not been shown to reduce respiratory failure compared with CPAP alone, and the single head-to-head comparison with LISA was exploratory and underpowered, although it was better tolerated during the procedure itself. Long-term, patient-important outcomes remain uncertain across all four comparisons, since no included trial reported neurodevelopmental or post-discharge respiratory status.

On current evidence, LISA should remain a preferred surfactant delivery strategy for spontaneously breathing preterm infants receiving CPAP when appropriately trained personnel and suitable clinical conditions are available. Priorities for research are adequately powered, masked, or independently adjudicated trials that stratify by background non-invasive mode and formally test for interaction, extension of enrolment below 25 weeks' gestation, a non-inferiority comparison of nebulisation with thin-catheter delivery, and consistent reporting of event counts and neurodevelopmental outcomes beyond neonatal admission.

Referência

Abdelgadir NN, Babiker Mohamed RO, Alla Bakhit Osman SD et al.. Less Invasive Surfactant Administration Compared With Intubation-Surfactant-Extubation (INSURE), Nebulised Surfactant, and Continuous Positive Airway Pressure (CPAP) Alone in Preterm Infants With Respiratory Distress Syndrome: A Systematic Review. Cureus 2026.

DOI: 10.7759/cureus.116702 · PubMed: 42923349

Texto completo gratuito: doi.org, licença CC BY.