Lumacaftor/ivacaftor por 96 semanas em crianças de 12 a 24 meses com fibrose cística F508del homozigota manteve segurança e reduziu cloro no suor

Estudo aberto de fase 3 manteve o perfil de segurança e a queda média de 21 mmol/L no cloro no suor, com melhora de marcadores de função pancreática

Um estudo aberto de fase 3 acompanhou por 96 semanas 52 crianças com fibrose cística e genótipo F508del homozigoto que iniciaram lumacaftor/ivacaftor entre 12 e 24 meses de idade, em 22 centros dos Estados Unidos e do Canadá. O desfecho primário foi segurança e tolerabilidade: todas as crianças tiveram ao menos um evento adverso, em geral leve ou moderado, e 12 (23,1%) apresentaram eventos adversos graves, nenhum considerado relacionado à droga. Uma criança (1,9%) interrompeu o tratamento por elevação de transaminases, que se resolveu após a suspensão. No desfecho secundário, a variação absoluta média do cloro no suor em relação ao basal foi de −21,0 mmol/L (IC 95% −27,6 a −14,3) na semana 96.

Contexto

A fibrose cística decorre de variantes no gene CFTR que reduzem a quantidade ou a função da proteína na superfície das células epiteliais, e os sintomas aparecem cedo, com insuficiência pancreática exócrina já no período neonatal e sinais de comprometimento precoce da função pulmonar. Por isso, o diagnóstico pelo triagem neonatal e a intervenção clínica precoce são vistos como oportunidades de alterar a trajetória da doença. Os moduladores de CFTR atuam na causa: ivacaftor é um potencializador e lumacaftor um corretor. Segundo os autores, no período do estudo lumacaftor/ivacaftor era o único modulador disponível para crianças com menos de 2 anos sem variante de gating, e o estudo parental 809-122, de 24 semanas, já havia mostrado redução do cloro no suor nessa faixa etária, com parâmetros de crescimento na faixa normal e tendências de melhora em biomarcadores pancreáticos e de inflamação intestinal.

Como foi feito

O estudo 809-124 (NCT04235140) foi um estudo de fase 3, braço único, aberto, de 96 semanas, conduzido em 22 centros dos Estados Unidos e do Canadá entre 24 de fevereiro de 2020 e 21 de agosto de 2023. Foram elegíveis crianças com genótipo F508del homozigoto que haviam concluído o estudo parental 809-122 ou que nunca haviam usado lumacaftor/ivacaftor, com 12 a menos de 24 meses na primeira dose. As crianças vindas do estudo parental passaram por washout de 2 semanas antes do início, para estabelecer o basal. O desfecho primário foi segurança e tolerabilidade, avaliadas por eventos adversos, laboratório clínico, eletrocardiograma de 12 derivações, sinais vitais, oximetria e exame oftalmológico; o secundário foi a variação absoluta do cloro no suor na semana 96. Crescimento e marcadores de função pancreática e inflamação intestinal foram desfechos exploratórios. Não houve cálculo formal de tamanho de amostra nem testes de hipótese; a análise foi descritiva.

O que encontraram

Foram incluídas 52 crianças (39 vindas do estudo 809-122 e 13 sem uso prévio), com exposição média de 597±162 dias. A idade média no início do tratamento foi de 18,8±3,32 meses e o cloro no suor basal médio, de 101,6±8,9 mmol/L. Os eventos adversos mais frequentes (mais de 20% dos participantes) foram tosse, exacerbação pulmonar infecciosa, infecção de vias aéreas superiores, constipação, febre, rinorreia, vômitos, COVID-19 e infecção de ouvido. Doze crianças (23,1%) tiveram eventos adversos graves, sendo os mais repetidos exacerbação pulmonar infecciosa (n=6) e constipação (n=2); nenhum foi considerado relacionado à droga. Uma criança teve evento com risco de vida (quase afogamento), não relacionado ao tratamento, e não houve mortes.

Elevação de ALT e/ou AST acima de três vezes o limite superior da normalidade ocorreu em nove crianças (17,3%), acima de cinco vezes em cinco (9,6%) e acima de oito vezes em três (5,8%); nenhuma teve bilirrubina acima de duas vezes o limite. Três (23,1%) das 13 crianças sem uso prévio interromperam a droga por aumento de transaminases, e nenhuma das vindas do estudo parental o fez por esse motivo. A única descontinuação por evento atribuído ao tratamento foi de uma criança com ALT 6,3 vezes e AST 3,6 vezes o limite, em contexto de febre e tosse, que evoluiu para ALT 10,3 vezes o limite e suspensão da droga; cogitou-se adenovírus como causa alternativa e os níveis normalizaram 29 dias depois. Outra criança, que interrompeu a droga por aumento de transaminases, recebeu depois do período do estudo diagnóstico de doença hepática granulomatosa, considerada leve e não relacionada à droga. Eventos respiratórios de interesse especial ocorreram em três crianças (5,8%), todos leves e sem interrupção do tratamento. Não houve catarata. As taxas de eventos ajustadas pela exposição foram numericamente menores que no estudo parental (575,6 versus 868,4 eventos por 100 pessoas-ano).

No cloro no suor, cinco crianças (15,6%) atingiram valores abaixo de 60 mmol/L na semana 96. Em análise de sensibilidade com valores basais imputados do estudo parental para quem não tinha medida no início da extensão, a variação média foi de −26,8 mmol/L. Os parâmetros de crescimento permaneceram na faixa normal ao longo das 96 semanas, com variações próximas de zero nos escores z de peso para idade, comprimento para idade e peso para comprimento.

Todos os 29 participantes com medida disponível tinham elastase-1 fecal abaixo de 200 µg/g no basal (média 13,8±25,6 µg/g). A variação média na semana 96 foi de +102,0 µg/g (IC 95% 22,3 a 181,8; n=19), e quatro dessas 19 crianças (21,1%) atingiram valores ≥200 µg/g; entre as 31 com medida na última visita, nove (29,0%) chegaram a esse patamar. A calprotectina fecal variou −107,19±384,0 µg/g (IC 95% −298,15 a 83,76; n=18) e o tripsinogênio imunorreativo sérico, −255,4±268,2 µg/L (IC 95% −380,9 a −129,8; n=20). A lipase, elevada no basal, caiu em média 53,26±113,20 U/L, e a amilase total permaneceu estável.

Limitações

Os autores apontam amostra pequena e desenho aberto sem grupo comparador, o que limita comparações de segurança e eficácia. Parte do estudo coincidiu com a pandemia de COVID-19, quando isolamento e medidas de higiene podem ter reduzido exacerbações pulmonares e internações na população geral com fibrose cística. Poucas crianças pertenciam a grupos racial e etnicamente minorizados. Os participantes vieram de duas origens — os que vieram do estudo parental e os que entraram diretamente —, grupos não completamente comparáveis, já que os primeiros eram mais velhos e não eram virgens de tratamento, e o tamanho total impediu análises estratificadas. Além disso, os centros não foram orientados a documentar mudanças na dose de enzimas pancreáticas, de modo que não há dados sobre o impacto clínico da melhora da elastase-1.

Para o pediatra

O estudo descreve crianças com fibrose cística F508del homozigota diagnosticadas e tratadas antes dos 2 anos, todas com insuficiência pancreática exócrina no basal (elastase-1 fecal abaixo de 200 µg/g) e cloro no suor acima de 60 mmol/L. Nesse grupo, o tratamento com lumacaftor/ivacaftor por 96 semanas foi acompanhado de queda sustentada do cloro no suor e de aumento médio da elastase-1 fecal, com nove de 31 crianças atingindo valores compatíveis com suficiência pancreática na última visita, além de crescimento mantido na faixa normal. Os eventos adversos foram em geral leves ou moderados e compatíveis com manifestações da própria fibrose cística ou de doenças da primeira infância; as elevações de transaminases que levaram a interrupção ocorreram apenas entre as crianças que nunca haviam usado a droga.

Para o especialista

Em crianças de 12 a menos de 24 meses com F508del homozigoto, o estudo estende para 96 semanas os dados de segurança do estudo parental, com taxas de eventos ajustadas pela exposição numericamente menores e nenhum evento adverso grave atribuído à droga. A queda do cloro no suor foi rápida e sustentada, e a elevação da elastase-1 fecal foi maior que a relatada nas 24 semanas do estudo parental, sugerindo possível ganho adicional com tratamento prolongado; os dados do washout de 2 semanas indicam que esse efeito pancreático parece diminuir com a suspensão do modulador. Como o desenho é aberto, de braço único e sem testes de hipótese, os achados são descritivos e não permitem atribuir causalidade nem comparar com não tratados; a monitorização hepática segue sendo parte do acompanhamento, sobretudo em quem inicia o tratamento.

Referência

Zemanick ET, McColley SA, Linnemann RW et al.. Long-term safety and efficacy of lumacaftor/ivacaftor in children aged ≥12 months of age with cystic fibrosis: a 96-week open-label study. ERJ Open Res 2026.

DOI: 10.1183/23120541.00214-2026 · PubMed: 42935985

Texto completo gratuito: doi.org, licença CC BY-NC.

Matéria escrita pelo Fôlego a partir do texto completo em acesso aberto.